Premala zastupljenost vas u medicinskim istraživanjima

Ili, zašto bi te droga koja mi pomaže mogla ubiti

mstay / Getty Images

Vjerojatno mislite da svakodnevno uzimanje aspirina za bebu smanjuje rizik od stvaranja ugruška u krvi. Vjerojatno ste to čuli tisuću puta. To je jedno od onih zajedničkih medicinskih saznanja. Ali tu je stvar: to ne djeluje kod trećine ljudi, a doktori ne znaju zašto. To je fenomen koji se naziva otpornost na aspirin, a ljudi koji ga imaju ne mogu imati koristi od lijeka protiv ugruška. Ali za ljude koji reagiraju na aspirin, on djeluje prilično dobro.

Na pojedinačnoj razini očito je važna otpornost na aspirin. Ali velika randomizirana kontrolirana ispitivanja suzbijaju ove važne pojedinačne čimbenike, što dovodi do generičkih zaključaka koji se ne primjenjuju na veliki broj pacijenata. Potaknimo stvari malo u pokušaju da razaznamo kako to funkcionira, a razmotrit ćemo neke druge pojedinačne faktore koji ne bi bili zarobljeni širokim zaključcima istraživanja.

Za potrebe misaonog eksperimenta, pretpostavite da je otpornost na aspirin binarna: aspirin ili djeluje na vas ili ne djeluje. Sada, pretpostavimo da istraživači uzimaju slučajni uzorak od 100 ljudi, nasumično ih podijele u dvije grupe od 50, a jednoj skupini daju placebo, a drugoj aspirin. Nakon godinu dana, u skupini s aspirinom bilo je 20% manje ugrušaka krvi nego u skupini koja je dobivala placebo. Koje zaključke izvode istraživači? Naravno, taj aspirin smanjuje ugruške krvi za jednu petinu u odnosu na placebo.

Ali to nije u redu.

Otpornost na aspirin bila bi ravnomjerno raspoređena među slučajnim skupinama tako da bi rezultati predstavljali "neku" otpornost na aspirin. Ali ako je, na pojedinačnoj razini, otpornost na aspirin binarna, tada bi korist teorijski bila jednaka nuli ili neki broj mnogo veći od 20%.

Iako je ovaj misaoni eksperiment vrlo pojednostavljen, on služi za ilustraciju problema nedovoljne prezentacije važnih individualnih karakteristika u zaključcima velikih istraživanja.

Ono što smo počeli shvaćati posljednjih nekoliko desetljeća jest koliko je svaka osoba jedinstvena. I nemamo dobre sustave koji bi uzimali u obzir ove pojedinačne faktore u zdravstvenim istraživanjima. Ne tako davno, znanstvenici su pretpostavili da bi, kad smo shvatili ljudski genetski slijed, čudesni medicinski podvizi postali uobičajeni i nevjerojatni lijekovi koji bi sve izliječili brzo bi se razvili. Pa, pronašli smo sekvencu ljudskog genoma 2001. godine, a još uvijek nismo razvili ta čudotvorna lijeka.

Dio problema, koji znanstvenici sada shvaćaju, odnosi se na ono što nazivamo epigenetikom. Epigenetski procesi reguliraju efekte naših gena u stvarnom svijetu modulirajući brzinu kojom se geni pretvaraju u bjelančevine. Čak i jednojajčani blizanci, čiji je genski niz dijeljen, često se ispostave sasvim drugačije zbog epigenetike. Kako reagiramo na dani lijek, ima puno veze i s epigenetikom.

Wikimedia Commons

Mnogi faktori utječu na epigenetiku - što jedete, okoliš, lijekove koje uzimate itd. No, jedan je čimbenik koji ovo pitanje čini kompliciranijim: čovjekov mikrobiom također utječe na njegovu epigenetiku. Vaš se mikrobiom sastoji od svih nečovječnih organizama u i na vašem tijelu. Sačinjen si od najmanje toliko nečovječnih stanica koliko i ljudskih stanica.

A evo gdje je to nevjerojatno složen: kumulativni genom mikrobioma, zvan metagenom, način je koji je veći od ljudskog genoma, a na njega utječu vlastiti epigenetski procesi.

Sve to znači ovo: na planeti ne postoje dvije jedinke čija se genetika, epigenetika, mikrobiom, metagenom i meta-epigenetika sve točno podudaraju. I sve te stvari utječu na to kako reagiramo na lijekove.

Vratimo se sada medicinskom istraživanju. Warfarin je antikoagulantni lijek koji se koristi za sprečavanje krvnih ugrušaka. Liječnici ga daju ljudima s poremećajima srčanog ritma kako bi spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u jednoj od komora svog srca. Problem je što ubija neke ljude rupturiranjem krvnih žila u njihovom mozgu. To se prevodi kao mali rizik kada se pacijentima kaže o potencijalnim nuspojavama lijeka. "Rizik", kako im je rečeno, manji je od 1%. Ali za ljude koji ispuhuju krvne žile i umru nakon uzimanja varfarina, rizik nije 1% - to je 100%. Opet, to je binarni ishod na pojedinačnoj razini. Ne možete biti 1% mrtvi - ili ste mrtvi ili ne.

Pa što određuje tko varfarin ubija? Nemoguće je reći - neka kombinacija svih dugih "-ome" riječi koje sam gore spomenula. Istraživači pokušavaju prilagoditi podatke svojih studija kako bi identificirali određene čimbenike koji mogu povećati ili umanjiti odgovor osobe na određeni lijek. Međutim, ne postoji način da ikada budemo u stanju objasniti jedinstvenost koja proizlazi iz interakcija "domova" svake osobe. Bez obzira na brzinu efikasnosti i nuspojave primijećene u velikom pokusu, ako se dogodi loš ishod vama je rizik 100%, a nemoguće je predvidjeti.

Razmotrimo nekoliko primjera iz stvarnog svijeta kako pojedini faktori izvan našeg razumijevanja utječu na reakciju na lijekove. Uzmite statinske lijekove za snižavanje kolesterola. Oni su neki od najčešće propisanih lijekova na planeti. Za većinu ljudi oni snižavaju razinu LDL-kolesterola bez izazivanja problema (barem kratkoročno). No kod nekih uzrokuju grozne grčeve mišića. Opet, statističari nam kažu da je "rizik" negdje oko 5% da će određena osoba razviti grčeve u mišićima. Ponovno je pogrešno - radite ili nemate grčeve. Istraživači ne mogu razumjeti pojedinačne faktore koji određuju kočiju, a koji ne.

Drugi primjer je metformin, lijek prve linije koji se koristi za liječenje dijabetesa. Djeluje dobro kod većine ljudi, ali neki ljudi razviju potencijalno fatalnu metaboličku aberaciju nazvanu laktacidoza kada uzimaju metformin. To je događaj niske frekvencije u populaciji ispitivanja, ali svaki pojedinac ili ne razvija ili ne razvija stanje. Usput, metformin je zanimljiv i zbog toga što smo nedavno shvatili da, iako je već duže vrijeme, ne razumijemo kako to funkcionira. Najnovija istraživanja pokazala su da mikrobiom u crijevima olakšava velik dio koristi metformina, mada nije baš jasno kako.

Koliko smo različiti na razini „-ome“? S obzirom na složenost, teško je znati sigurno. Međutim, fer je reći: vrlo različito. Promatrajući samo raznolikost mikrobioma među zdravim pojedincima, istraživači su u 2016. otkrili više nego jedan red veličine razlike u sastavu organizama koji čine mikrobiom.

To je glavni problem za konvencionalna medicinska istraživanja koja se oslanjaju na sve veća „zlatno-standardna“ randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja. Samim dizajnom randomiziranog pokusa zamagljujemo očito važne individualne razlike među ljudima, a ponekad se ispostavi da ljudi umiru.

No postoji još jedna briga koja nastaje kada razmislimo koliko smo različiti. Ako lijek ima jasan učinak na velike grupe nasumično odabranih ljudi, on mora biti ozbiljno moćan za zasjenjivanje među-pojedinačne „-ome“ varijabilnosti. Stoga ne iznenađuje što tako često otkrivamo da su lijekovi koje smo nekada smatrali sigurnim i učinkovitim uistinu opasni (usp. Vioxx). I pokusa ispitivanja odobravanja lijekova nisu dovoljno dugačka da bismo mogli promatrati dugoročne štetne učinke koji nastaju zbog varijabilnosti između pojedinca.

Budući da sve više novca dolazi do financiranja sve većih suđenja i građevina lijeka koji se temelji na dokazima proizvodi više novoodobrenih lijekova nego ikad prije, možda će ljudi tamo trenutno uzimati lijekove koji će dovesti do katastrofalnih dugogodišnjih term posljedice zbog inter-individualne varijabilnosti.

Ali korist bi trebala imati u razumijevanju implikacija naše jedinstvenosti u kontekstu medicinskih istraživanja. Sljedeći put kad budete vidjeli vijesti kako izgovaraju 30-postotno poboljšanje ovog ili onog najnovijeg lijeka, sjetite se da je taj broj dobiven odstranjenjem slojeva pojedinačne jedinstvenosti i uvlačenjem sudionika studije u okvir oblikovan poput zvonaste krivulje. Ljudska bića nisu apsolutno kompatibilna s medicinskim statistikama koje se temelje na normalnoj distribuciji i uvijek će postojati odmetnici iz razloga koje ne razumijemo u potpunosti.

Zdravlje i zdravstvena zaštita moraju biti prilagođeni pojedincu. Za pacijenta to znači samosvijest i spremnost za komunikaciju sa svojim liječnicima. Za liječnike ne znači biti tako brzo frustriran pacijentima koji ne odgovaraju ili ne reagiraju te otvorenost za odstupanje od standardnih smjernica koje proizlaze iz nasumičnih podataka pokusa.